En février 2001, Angelina Jolie mène sa première excursion sur le terrain, une mission de dix-huit jours en Sierra Leone et en Tanzanie ; elle déclare plus tard qu'elle est choquée par ce dont elle est témoin. Quelques mois après, elle retourne au Cambodge pendant deux semaines et rencontre ensuite des réfugiés afghans au Pakistan, où elle fait don d'un million de dollars aux réfugiés afghans, à la suite d'un appel international d'urgence du HCR. Elle insiste pour couvrir tous les frais de ses missions et partage les mêmes conditions rudimentaires de vie et de travail que les autres membres du HCR au cours de toutes ses missions. Angelina Jolie est nommée « ambassadrice de bonne volonté » pour le HCR le 27 août 2001, au siège du HCR, à Genève.

Angelina Jolie se rend en mission humanitaire et rencontre des réfugiés et des déplacés internes dans plus de vingt pays. Interrogée à propos de ce qu'elle espère accomplir, elle affirme que   « Consciente de la situation critique de ces populations, je pense qu'ils devraient être félicités pour leur capacité à subsister dans de telles conditions, et non être regardés de haut ».
 

En 2002, Angelina Jolie visite le camp de réfugiés de Tham Hin en Thaïlande et rend visite aux réfugiés colombiens en Équateur. Plus tard, Angelina Jolie se rend dans plusieurs camps du HCR au Kosovo et effectue une visite dans le camp de réfugiés de Kakuma au Kenya, abritant principalement des réfugiés soudanais. Elle rencontre aussi des réfugiés angolais sur le tournage de Sans frontière, en Namibie.

En 2003, Angelina Jolie s'engage dans une mission de six jours en Tanzanie où elle se rend dans des camps de réfugiés congolais situés à la frontière occidentale du pays, et effectue une visite d'une semaine au Sri Lanka. Elle achève ensuite une mission de quatre jours en Russie, au cours de laquelle elle se rend en Ciscaucasie. Parallèlement à la sortie du film Sans frontière, l'actrice publie un ouvrage à propos de ses premières missions humanitaires (2001-2002), intitulé Notes from My Travels. Au cours d'un séjour privé en Jordanie en décembre 2003, elle tient à rencontrer les réfugiés irakiens dans le désert jordanien et, le même mois, elle se rend en Égypte pour rencontrer des réfugiés soudanais.
 

Angelina Jolie bénéficie d'une grande reconnaissance pour son action humanitaire. En 2003, elle est la première récipiendaire du nouvellement créé Citizen of the World Award, attribué par l'United Nations Correspondents Association et en 2005, elle se voit décerner le Global Humanitarian Award par l'UNA-USA (United Nations Association of the United States of America).

Angelina Jolie se rend en Arizona en 2004 pour rendre visite à des demandeurs d'asile détenus dans trois différents centres et au programme Southwest Key, un établissement pour mineurs non accompagnés à Phoenix. Elle se rend au Tchad en juin 2004 et visite des camps situés sur la frontière et abritant des réfugiés qui ont fui les combats dans la région du Darfour. Elle retourne quatre mois plus tard, allant cette fois-ci directement vers l'ouest du Darfour. Toujours en 2004, Angelina Jolie rencontre des réfugiés afghans en Thaïlande. Au cours d'un séjour privé au Liban durant les vacances de Noël, elle visite le siège local du HCR à Beyrouth et rencontre des jeunes réfugiés et des personnes atteintes d'un cancer dans la capitale libanaise.

En 2005, Angelina Jolie visite des camps pakistanais pour réfugiés afghans et rencontre également le Président pakistanais Pervez Musharraf et son Premier ministre Shaukat Aziz ; elle retourne au Pakistan en compagnie de Brad Pitt durant le week-end de la Thanksgiving, en novembre, pour voir les suite du séisme de 2005 au Cachemire. En 2006, le couple se rend en Haïti, y visite une école soutenue par Yéle Haïti, un organisme de bienfaisance fondé par Wyclef Jean. Sur le tournage du film Un cœur invaincu, Angelina Jolie rencontre des réfugiés afghans et birmans à New Delhi. Elle passe le jour de Noël 2006 avec des réfugiés colombiens à San José, au Costa Rica, où elle distribue des cadeaux. En 2007, elle retourne au Tchad pour une mission de deux jours pour évaluer l'état d'insécurité des réfugiés du Darfour ; elle et Brad Pitt versent par la suite un million de dollars à trois organisations de secours au Tchad et au Darfour. Angelina Jolie effectue également sa première visite en Syrie et se rend une deuxième fois en Irak, où elle rencontre des réfugiés irakiens, des membres des forces multinationales et des soldats américains.

Au fil du temps, Angelina Jolie s'implique de plus en plus au service des causes humanitaires sur le plan politique. Elle participe régulièrement à la Journée mondiale des réfugiés, à Washington et intervient au Forum économique mondial de Davos en 2005 et 2006. Angelina Jolie défend également les intérêts humanitaires dans la capitale américaine, où elle a rencontré des membres du Congrès plus de 20 fois depuis 2003. Elle explique dans Forbes : « Malgré mon souhait de n'avoir jamais à me rendre à Washington, c'est une façon de faire changer les choses ».

En 2005, Angelina Jolie participe au déjeuner organisé par le National Press Club, où elle annonce la fondation du National Center for Refugee and Immigrant Children, un organisme qui fournit un service gratuit d'assistance juridique aux enfants demandeurs d'asile n'ayant pas de représentation juridique. L'actrice crée cette organisation et fait don de 500 000 dollars pour ses deux premières années. Angelina Jolie fait également pression pour l'adoption de plusieurs projets de lois d'aide aux réfugiés et aux enfants démunis du Tiers Monde. Outre son engagement politique, elle se sert de son image publique pour sensibiliser la population aux causes humanitaires, grâce aux médias. Elle tourne un programme spécial pour la chaîne MTV, The Diary Of Angelina Jolie & D^r. Jeffrey Sachs in Africa, la mettant en vedette avec le célèbre économiste Jeffrey Sachs, dans un voyage vers un groupe de villages reculés à l'ouest du Kenya.
Le 12 août 2005, le roi du Cambodge, Norodom Sihamoni, accorde à la star la citoyenneté cambodgienne, en récompense à son investissement personnel pour le pays; elle promet cinq millions de dollars pour mettre en place une réserve de la vie sauvage dans la province du nord-ouest du pays de Battambang, où elle possède elle-même une propriété.

En 2006, Angelina Jolie annonce la création de la Fondation Jolie/Pitt, dont les premiers dons, d'un million de dollars chacun, sont consacrés au Global Action for Children et à Médecins sans frontières. Angelina Jolie copréside également l’Education Partnership for Children of Conflict, en relation avec la Fondation Clinton, qui œuvre pour l'éducation des enfants vivant dans des pays en conflit.

En 2007, Angelina Jolie devient membre du conseil des relations étrangères, et reçoit le prix de la Paix (Freedom Award) décerné par l'International Rescue Committee.

Après avoir fait un don, avec Brad Pitt, d'un million de dollars pour aider les secours en Haïti à la suite du séisme dévastateur qui a frappé Port-au-Prince en 2010, Angelina Jolie se rend en Haïti et en République dominicaine pour y mener des discussions sur les futurs efforts de secours

Source : Wikipédia